Wie Lang Darf Man Atorvastatin Einnehmen

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Hintergrund: In Deutschland erhalten etwa 4,6 Millionen Menschen Statine, 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer. Da Statine die Konzentration der Low-Density-Lipoproteine (LDL) senken, vermindert sich die Rate kardiovaskul�rer Ereignisse, wobei der Effekt vom Ausma� der LDL-Cholesterinsenkung abh�ngt. Muskelsymptome sind eine klinisch bedeutsame Nebenwirkung der Statin-Therapie.

Methode: Selektive Literaturrecherche und Ber�cksichtigung der aktuellen Empfehlungen der European Atherosclerosis Society.

Ergebnisse: Die Pr�valenz Statin-assoziierter Muskelsymptome (SAMS) betr�gt mindestens 5�%. Die �tiologie ist heterogen. SAMS k�nnen mit erheblichen Einschr�nkungen der Lebensqualit�t einhergehen und Komplikationen bis hin zur Rhabdomyolyse (Rate circa 1:100�000) nach sich ziehen. H�ufig sind sie Anlass daf�r, die Statin-Dosierung zu reduzieren, und wirken sich negativ auf die Medikamenteneinnahmetreue aus. Nachdem die Behandlung durch �nderung des Statin-Pr�parats, der Dosierung oder der Einnahmefrequenz optimiert wurde, k�nnen mehr als 90�% der SAMS-Patienten dauerhaft mit einem Statin behandelt werden, um so das Wirkungspotenzial der Statine auszusch�pfen. Wenn das LDL-Cholesterin unter der maximal vertr�glichen Statin-Dosierung nur unzureichend gesenkt werden kann, ist eine Kombinationstherapie indiziert.

Schlussfolgerung: SAMS sind wichtige Nebenwirkungen der Statin-Therapie, weil sie die Einnahmetreue einschr�nken. Nach sorgf�ltiger klinischer Diagnostik und Anleitung der Patienten ist es zumeist m�glich, eine Statin-Therapie auch dann weiter zu f�hren, wenn Muskelbeschwerden aufgetreten sind.

Low-Density-Lipoproteine (LDL) sind kausal an der Pathogenese der Atherosklerose beteiligt (e1�e5). Statine sind 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer und geh�ren zu den am besten untersuchten Medikamenten. Sowohl die Risikoreduktion als auch die Sicherheit der Therapie sind unumstritten (1, 2). Statine werden daher in Leitlinien zur kardiovaskul�ren Pr�vention empfohlen (e6�e8). Allerdings gibt etwa ein Drittel der langfristig Behandelten Schwierigkeiten mit einer regelm��igen Einnahme an (3, 4). Eine reduzierte Einnahmetreue von Statinen ist linear mit einer erh�hten Sterblichkeit vergesellschaftet (5). Eine Verbesserung der Einnahmetreue von Statinen ist mit einer Reduktion der kardiovaskul�ren Morbidit�t sowie Mortalit�t assoziiert und eine wichtige Aufgabe der �rztlichen Versorgung (Tabelle) (5, e9).

Tabelle

Direkte Korrelation der Einnahmetreue von Statinen mit der Gesamtsterblichkeit

H�ufigkeit von Muskelbeschwerden unter Statin-Therapie

In der klinischen Praxis und in Beobachtungsstudien berichten 10�30 % der Patienten Statin-assoziierte Muskel-Symptome (SAMS) (4, e10�e13). SAMS sind relevante Ursachen f�r eine reduzierte Einnahmetreue (6, e14). Dabei besteht eine auff�llige Diskrepanz zwischen der Inzidenz in Registern und in randomisierten Studien. Die H�ufigkeit von Muskelbeschwerden in randomisierten Studien ist geringer und unterscheidet sich kaum zwischen der Statin- und Placebogruppe (7�9, e15, e16). Die Ursachen sind vielf�ltig. In einigen Studien wurden Patienten mit Muskelbeschwerden oder Statin-Unvertr�glichkeiten ausgeschlossen. Leichte Muskelbeschwerden wurden nicht immer systematisch erfasst. In einer Beobachtungsstudie ohne Kontrollgruppe kann die tats�chliche Inzidenz der SAMS �bersch�tzt werden. Muskelbeschwerden bei 420 Statin-naiven Menschen wurden in einer prospektiven randomisierten Studie (e17) evaluiert: Die Inzidenz von Muskelschmerzen betrug 9,4 % unter 80 mg Atorvastatin pro Tag �ber einen Zeitraum von sechs Monaten im Vergleich zu 4,6 % unter Placebo. Nach Angaben des Arzneiverordnungs-Reports wurden im Jahr 2013 in Deutschland 1,707 Milliarden Statin-Tagesdosen verordnet und demnach etwa 4,7 Millionen Menschen behandelt. Bei einer gesch�tzten SAMS Pr�valenz von 5�10 % ist in Deutschland j�hrlich von 235 000�470 000 Patienten mit SAMS auszugehen.

Definitionen

Klinisch sind SAMS heterogen. Die Patienten berichten von proximalen, symmetrischen Schmerzen, Verspannungen, Steifheit oder Kr�mpfen, die von Muskelschw�che begleitet sein k�nnen. Der klinischen Erfahrung der Autoren nach scheinen k�rperlich Aktive besonders betroffen zu sein (10). Meist ist die Kreatinkinase (CK, EC 2.7.3.2) nicht erh�ht, bei Patienten, die sich sportlich bet�tigen, kann aber eine leichte CK-Erh�hung auf bis zu 400 U/L nicht von einer physiologischen Steigerung nach Trainingsbelastung differenziert werden. In der Literatur existieren unterschiedliche Einteilungen der SAMS. Die Autoren der vorliegenden �bersichtsarbeit schlagen die Einteilung nach eTabelle 1 vor.

CK-Erh�hungen �ber das Zehnfache der oberen Grenze des Normalbereichs treten mit einer Inzidenz von 1:1 000�1:10 000 pro Jahr auf (11). Noch seltener (circa 1 pro 100 000 Patienten) sind schwerste Muskelsch�digungen mit massiver Freisetzung von Myoglobin (Rhabdomyolyse). Die Rhabdomyolyse ist von sehr hoher CK-Aktivit�t und Myoglobinurie begleitet. Sie kann zu akutem Nierenversagen mit Todesfolge f�hren.

Bei circa 4 % der asymptomatischen Patienten mit dem Zufallsbefund einer CK-Erh�hung liegt eine Makro-CK vor. Hierbei handelt es sich um CK-Varianten mit hoher Molek�lmasse. Die Werte von Troponin, Myoglobin, Lactatdehydrogenase (LDH), Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) sind im Normbereich, die CK-Aktivit�t �ndert sich nicht im Zeitverlauf. Die spezifische Diagnostik einer Makro-CK erfolgt durch Isoenzymelektrophorese. Der Makro-CK Typ 1, bei dem die CK-BB (Hirntyp) an spezifische Antik�rper bindet, hat keinen Krankheitswert. Dahingegen kommt Typ 2, der durch mitochondriale CK in oligomerer Form charakterisiert ist, bei Malignomen, Leberzirrhose und Lyell-Syndrom vor.

Typisch f�r SAMS ist, dass die CK-Aktivit�t innerhalb weniger Wochen nach Ende der Statin-Einnahme abf�llt, die Symptome erneut auftreten und/oder die CK innerhalb von ein bis maximal vier Wochen ansteigt, wenn das Statin wieder eingesetzt wird. Bei sportlich Aktiven sollte eine Kontrolluntersuchung nach Trainingspause von einer Woche erfolgen. Das klinische Vorgehen ist abh�ngig von den Beschwerden und vom Ausma� der CK-Erh�hung. Dabei werden Muskelbeschwerden mit einer CK-Erh�hung auf weniger als das Vierfache der oberen Grenze des Normalbereichs von Anstiegen �ber diese Grenze unterschieden. Bei Patienten mit derartig ausgepr�gten CK-Erh�hungen sollten Statine auf jeden Fall zun�chst abgesetzt werden (2). Diese Empfehlungen beruhen nicht auf Studiendaten, sondern tragen dem Risiko einer potenziellen Rhabdomyolyse aufgrund klinischer Erfahrung Rechnung.

Ursachen

Die Pathophysiologie von SAMS ist noch nicht vollst�ndig verstanden. Eine Reihe molekularer Mechanismen wird diskutiert (Kasten 1) (12�18), unter anderem Ver�nderungen des zellul�ren Energiestoffwechsels, der Isoprenylierung von Signalproteinen und der Mitochondrien (11�20, e18�e25). Muskelbiopsie-Studien unterst�tzen die Hypothese einer gest�rten Mitochondrienfunktion, die allerdings nicht durchg�ngig best�tigt wird (e18�e24).

Kasten 1

M�gliche zellul�re Ursachen von Statin-assoziierten Muskelbeschwerden

Viele klinische und konstitutionelle Faktoren erh�hen das Risiko f�r SAMS (Kasten 2), deren H�ufigkeit auch von Dosis und Plasmakonzentrationen der Statine abh�ngt. Bei einer Behandlung mit Standarddosen, zum Beispiel 20�40 mg Simvastatin pro Tag, treten ausgepr�gte Symptome nur bei einem von 10 000 Behandelten pro Jahr auf. Das Risiko steigt jedoch mit h�heren Dosierungen exponentiell an. Klinisch besonders relevant ist die Erh�hung der wirksamen Konzentration von Statinen durch die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten wie Makrolidantibiotika oder Azolantimykotika, die mit dem Statin-Abbau interferieren, oder auch Grapefruitsaft (eKasten 1) (11, 19).

Kasten 2

Risikofaktoren f�r Statin-assoziierte Muskelbeschwerden

eKasten 1

Ausgew�hlte metabolische Interaktionen zwischen Statinen und anderen Medikamenten

Sowohl bei Ausdauer- (Radfahren, Laufen) als auch Krafttraining unter Statintherapie kommen Symptome vor, die von Muskelkater kaum zu differenzieren sind, nur insgesamt l�nger persistieren und h�ufig subjektiv ein weiteres Training nicht m�glich machen. Differenzialdiagnostisch ist zu bedenken, dass bei muskul�ren Belastungen die CK regelhaft auf 500�600 U/L ansteigen kann. Eine Trainingspause und Kontrolle der Werte kann in diesem Fall weiterhelfen. Alkoholabusus als eine h�ufige Ursache einer CK-Erh�hung und Rhabdomyolyse sollte ausgeschlossen werden.

Bei der Suche nach genetischen Ursachen wurde eine starke Assoziation zwischen Polymorphismen im �solute carrier organic anion transporter family member 1B1� (SLCO1B1)-Gen und SAMS unter Simvastatin gefunden (20, e25). SLCO1B1 ist ein hepatischer Transporter, der unter anderem f�r die Aufnahme von Statinen in die Leber verantwortlich ist. Durch einen Polymorphismus (c.521T>C, p.V174A) wird die Konzentration der Statine im Blut erh�ht (e26). Heterozygote Tr�ger dieses Gendefekts weisen ein 4,5-fach, Homozygote ein 17-fach erh�htes Risiko f�r Myopathien unter Simvastatin auf. Der Einfluss der SLCO1B1-Variante auf die Plasmakonzentration von Statinen nimmt in der folgenden Reihenfolge ab:

• Simvastatin
• Atorvastatin
• Pravastatin
• Rosuvastatin
• Fluvastatin (21, 22).

Weitere Genvarianten mit potenziellen Auswirkungen auf die Statin-Konzentration wurden identifiziert (15, 23, e27�e34).

Statine erh�hen die Detektionsrate eines H�moglobin A1C (HbA1C) > 6,5 % um etwa 9 % (e35). Insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus profitieren von einer Statin-Therapie (e36). Zwischen dem erh�hten Risiko eines Diabetes mellitus und SAMS unter Statintherapie besteht kein Zusammenhang.

Diagnostik

Die CK-Aktivit�t ist weder sensitiv noch spezifisch f�r SAMS. Geeignetere Laborparameter sind nicht bekannt. Um auff�llige Erh�hungen der CK-Aktivit�t unter Therapie einordnen zu k�nnen, ist aus Sicht der Autoren deren einmalige Bestimmung vor Therapiebeginn ratsam. Ferner sollten das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH), Transaminasen, die errechnete glomerul�re Filtrationsrate und Eiwei� im Urin gemessen werden (24).

Ein allgemeines Screening auf die SLCO1B1-Gen-Variante ist nach Meinung der Autoren nicht sinnvoll, kann aber in Einzelf�llen bei hohem Risiko f�r SAMS diskutiert werden. Hierzu geh�ren:

• eine dauerhafte Behandlung mit Medikamenten, die das Myopathierisiko erh�hen (25) (Kasten 2, eKasten 1)
• erh�htes Risiko f�r SAMS unter Statin-Therapie (Hypothyreose, Myopathien, SAMS bei Angeh�rigen, hohe muskul�re Beanspruchung) (Kasten 2)
• die Dokumentation einer Statin-Unvertr�glichkeit bei der Evaluation einer Apherese-Indikation.

Beim SLCO1B1-Gendefekt sollte Simvastatin, vor allem in Dosierungen > 20 mg, vermieden und ein anderes Statin gew�hlt werden (23, 26).

Klinik

Bildgebende Methoden zum Nachweis von SAMS fehlen. In der Literatur werden klinische Punkteschemata f�r die Diagnostik vorgeschlagen (4, 27, e17). Die Autoren empfehlen im Einklang mit der European Atherosclerosis Society (EAS) den Kriterienkatalog von Rosenson et al. (27) (eTabelle 1). Die Diagnose beruht auf einer sorgf�ltigen Anamnese, die die typische Pr�sentationsform und die klare zeitliche Assoziation der Beschwerden mit Statin-Einnahme und -Unterbrechung sowie einer erneuten Exposition einschlie�t. Die Beschwerden treten typischerweise vier bis sechs Wochen nach Therapiebeginn auf. Meist sind gro�e Muskelgruppen wie Oberschenkel-, Schulterg�rtel- und Oberarmmuskulatur betroffen. SAMS k�nnen sich jedoch auch erst nach mehrj�hriger Behandlung manifestieren. SAMS treten h�ufig nach einer Dosiserh�hung oder nach dem Verschreiben eines interagierenden Medikaments auf (eKasten 1).

eTabelle 1

Punkteschema f�r die Diagnostik von SAMS

Neurologische Differenzialdiagnosen

Eine schon bestehende asymptomatische Myopathie kann durch Statin-Einnahme demaskiert werden (e37). Das typische Kennzeichen dieser Konstellation ist eine vorbestehende CK-Erh�hung oder der fehlende Abfall der erh�hten CK-Aktivit�ten nach Absetzen des Statins. Auch eine verz�gerte R�ckbildung von muskul�ren Beschwerden nach Absetzen kann auf eine subklinische Myopathie anderer Genese hinweisen. Das Elektromyogramm (EMG) zeigt bei SAMS � auch mit CK-Erh�hung � keine spezifischen Befunde und ist indiziert, wenn eine Myopathie anderer Ursache differenziert werden soll. Kasten 3a und Kasten 3b enthalten weiterf�hrende differenzialdiagnostische Hinweise zu Muskelbeschwerden und CK-Erh�hung (28).

Kasten 3a

Differenzialdiagnosen bei Muskelbeschwerden und Kreatinkinase-Erh�hungen

Kasten 3b

Beispiele f�r die �tiologie neurologischer Differenzialdiagnosen von Muskelschmerzen

Statin-Reexposition

In der Mehrheit der F�lle lassen sich weder eindeutige muskul�re oder neurologische Pathologien, noch relevante Arzneimittelinteraktionen identifizieren (29, 30, e11). Gro�e Fallserien zeigen, dass Patienten mit Muskelbeschwerden unter einer Statin-Therapie mehrheitlich im weiteren Verlauf mit einem Statin behandelt werden k�nnen. Von 11 124 Patienten, bei denen eine Statin-Medikation aufgrund von Muskelbeschwerden beendet wurde, konnten 92 % schlie�lich doch mit einem Statin therapiert werden (e11). In der Cleveland Clinic (Ohio, USA) wurden zwischen 1995 und 2010 1 605 Patienten mit der Verdachtsdiagnose Statin-Intoleranz untersucht; 1 165 Patienten konnten in der Folge dauerhaft ein Statin einnehmen (30). In sogenannten n=1-Studien erhielten Patienten nach einer Medikamentenpause individuell, doppelblind und in zuf�lliger Reihenfolge Statin oder Placebo (29). Die Beschwerden, die w�hrend der Statin- und der Placebophase berichtet wurden, unterschieden sich nicht signifikant. Die meisten Patienten konnten nach der Reexposition zu ihrer urspr�nglichen Medikation zur�ckkehren.

Zusammengefasst zeigen die Daten, dass ein sehr gro�er Anteil der Muskelbeschwerden nicht spezifisch Statin-assoziiert ist. Das entspricht den Ergebnissen der Heart Protection Study (HPS), in der 32,9 % der Teilnehmer unter 40 mg Simvastatin und 33,2 % unter Placebo mindestens einmal �ber Myalgien oder Muskelschw�che klagten (8). Die Ergebnisse decken sich mit den Erfahrungen aus anderen Bereichen der Schmerzforschung. Die Herausforderung im klinischen Alltag besteht darin, Perzeptions- und �bertragungsph�nomene sowie den Hawthorne-Effekt von klassischen organischen Muskulopathien zu unterscheiden. Nur bei einer verschwindend geringen Zahl von Patienten ist das dauerhafte Absetzen der Statin-Medikation erforderlich, zum Beispiel bei 0,5 % der Teilnehmer der HPS, in der mehr als 30 % �ber Muskelprobleme klagten (2). H�ufig werden von den Betroffenen jedoch hohe Statin-Dosierungen nicht vertragen.

Therapiemonitoring und Prophylaxe

Vor der Einleitung einer Statin-Therapie stehen die eingehende Anamnese und die oben angef�hrte Basisdiagnostik. Folgende Hinweise k�nnen helfen, SAMS zu vermeiden:

• Die Kontraindikationen f�r Statine beachten und interferierende Medikamente vermeiden (eKasten 2).
• Bei schweren k�rperlichen Belastungen, zum Beispiel Marathonlauf, sollte die Einnahme von Statinen pausiert werden.
• Wenn keine Muskelbeschwerden auftreten, ist eine regelm��ige �berpr�fung der CK nicht erforderlich. Kontrollen sind bei Patienten mit einem erh�hten Myopathierisiko, zum Beispiel aufgrund der Begleitmedikation (Kasten 2, eKasten 1) oder durch eine bereits bestehende, geringe CK-Erh�hung, indiziert.
• Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab Stadium 3a sollten die Dosisempfehlungen in eTabelle 2 beachtet werden (31).

eTabelle 2

Empfohlene Statin-Dosen f�r Erwachsene mit chronischen Nierenerkrankungen ab Stadium 3a (glomerul�re Filtrationsrate unter 60 mL/min/1,73 m2, Dialyse, Nierentransplantation) (30)

Vorgehen

Ausreichend Zeit nehmen

Ein wichtiger Faktor f�r die Diagnostik und in vielen F�llen der Schl�ssel zum Erfolg ist ausreichend Zeit f�r den Patienten.

Viele Beschwerden lassen sich viralen Infekten, ungewohnter k�rperlicher Aktivit�t und Arzneimittelinteraktionen zuordnen. Nicht-Statin-assoziierte muskul�re Erkrankungen m�ssen ber�cksichtigt werden (Kasten 3).

Das Arzt-Patienten-Gespr�ch soll �ngste und Erwartungen des Betroffenen sowie dessen psychosoziale Situation ber�cksichtigen. Ein gro�er Anteil der vermeintlich Statin-assoziierten Muskelbeschwerden kann dadurch anderweitig zugeordnet werden.

Reexposition

Beim weiteren Vorgehen wird nach Expertenempfehlung (2) zwischen Betroffenen mit CK-Erh�hung �ber dem Vierfachen der Obergrenze des Referenzbereichs und symptomatischen Patienten mit geringerer oder keiner CK-Erh�hung unterschieden (Grafik). Auf jeden Fall sollte die Statin-Medikation unterbrochen werden. Wenn die CK jenseits des Vierfachen der Referenzbereichsgrenze erh�ht ist, sollte die Reexposition vorsichtig unter engmaschiger Kontrolle und mit einer geringeren Dosierung beziehungsweise einem weniger potenten Statin erfolgen. Bei fehlender oder geringer CK-Erh�hung kann die Statin-Exposition schneller und mit dem urspr�nglichen Pr�parat erfolgen. Durch das Pausieren und die Reexposition kl�ren Patient und Arzt, inwieweit die geschilderte Symptomatik tats�chlich im Zusammenhang mit der Statin-Medikation steht (eTabelle 1). Bei der Mehrheit der F�lle ist dies nicht der Fall.

Grafik

Vorgehen bei Statin-assoziierten Muskelbeschwerden

Nach klinischer Erfahrung kann es psychologisch g�nstig sein, die Reexposition mit einem anderen Statin vorzunehmen. Aufgrund des hohen Interaktionspotenzials scheinen Patienten unter Simvastatin vermehrt �ber Muskelbeschwerden zu berichten (eKasten 2). Trotz desselben Abbauwegs �ber Cytochrom P450 3A4 kann es erfolgreich sein, auf eine niedrige Dosis des potenteren Atorvastatin umzusetzen. Allerdings besteht keinerlei Regelhaftigkeit: F�lle, bei denen Patienten mit Muskelbeschwerden unter Atorvastatin Simvastatin besser vertragen, kommen vor. Ein Vorteil von Fluvastatin und Pravastatin liegt in ihrem von Cytochrom P450 3A4 unabh�ngigen Abbauweg, was auch zum gro�en Teil f�r Rosuvastatin gilt.

eKasten 2

Empfehlungen der US-amerikanischen Zulassungsbeh�rde f�r die Behandlung mit Simvastatin

Wichtig f�r die Beurteilung der Vertr�glichkeit einzelner Statine ist die Verwendung von �quipotenten Dosierungen. Fluvastatin und Pravastatin sind niedrig potent: 40 mg Fluvastatin entsprechen 5�10 mg Atorvastatin, 40 mg Pravastatin 10�20 mg Atorvastatin. Entgegen pharmakologischer �berlegungen wird in der klinischen Praxis kein Unterschied zwischen der H�ufigkeit von SAMS unter Therapie mit hydrophilen (Prava-, Rosuvastatin) und lipophilen Statinen beobachtet (e16).

Ermitteln der h�chsten vertr�glichen Dosierung

Falls die Beschwerden nach einer Pause sistieren und nach Reexposition wieder auftreten, ist der n�chste Schritt, die h�chste tolerierte Statin-Dosierung zu etablieren. Es empfiehlt sich, mit einer sehr niedrigen Statin-Dosierung zu beginnen, zum Beispiel Atorvastatin 5 mg. Die Tablette muss in diesem Fall geteilt werden. Alternativ kann das Statin nur jeden zweiten Tag oder seltener eingenommen werden (30). Wegen der sehr langen Halbwertszeit von Atorvastatin und Rosuvastatin bedeutet dies keinen wesentlichen Wirkungsverlust, kann sich aber ung�nstig auf die Einnahmetreue auswirken (30). Die Dosisfindung kostet Zeit, da die Dosierung nicht schneller als im Zweiwochenrhythmus gesteigert werden sollte.

Kombinationstherapie bei unzureichender LDL-Senkung

Oft wird der notwendige LDL-C-Zielwert mit der h�chsten tolerierten Dosierung nicht erreicht. Dann besteht die Indikation f�r eine Kombinationstherapie. Angesichts der Ergebnisse der IMPROVE-IT-Studie (32) empfehlen die Autoren, bei Patienten mit Statin-assoziierten Muskelbeschwerden und hohen LDL-C-Werten in erster Linie Ezetimib zu nutzen (2). Die Studie zeigte, dass die Kombination von Simvastatin mit 10 mg Ezetimib zu einer weiteren Reduktion von Myokardinfarkten f�hrt. Die Gesamtsterblichkeit sowie die Sterblichkeit aufgrund kardiovaskul�rer und kardialer Ereignisse waren nicht reduziert. F�llt LDL-C unter der gleichzeitigen Einnahme eines Statins und Ezetimib nicht ab, ist wahrscheinlich die Einnahmetreue nicht gegeben. Wird auch unter der Kombination mit Ezetimib der Zielwert nicht erreicht, kommen f�r Einzelf�lle Gallens�ure-bindende Ionenaustauscher wie Colestyramin und Colesevelam in Frage. Fibrate, insbesondere Gemfibrozil, k�nnen ebenfalls Statin-assoziierte Muskelbeschwerden verursachen. In dieser Situation kann der Rat einer Lipidambulanz hilfreich sein.

Bei famili�rer Hypercholesterin�mie oder besonders ausgepr�gter Statin-Unvertr�glichkeit und hohem kardiovaskul�ren Risiko ist die Lipoproteinaph�rese zu diskutieren.

Wie bei allen Schmerzzust�nden verbessert eine Placebo-Therapie die Symptome vieler Patienten. In der Literatur werden Coenzym Q10 sowie Vitamin D zur Behandlung von Statin-assoziierten Muskelbeschwerden vorgeschlagen. Da deren Wirkung aber nicht durch belastbare randomisierte Studien belegt ist, empfehlen die Autoren diese nicht (e38�e46).

Zwei neue LDL-C-senkende Substanzklassen befinden sich in einem fortgeschrittenen Stadium der klinischen Pr�fung, die Cholesterylestertransferprotein(CETP)- (33�35) und die Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-9(PCSK9)-Inhibitoren. Letztere wurden gezielt bei Patienten mit Statin-Unvertr�glichkeit getestet und aktuell zur Therapie zugelassen. Sie senken LDL-C auch in diesem Kollektiv deutlich (36, 37, e47, e48). Der Nachweis, dass sie hinsichtlich ihrer Vertr�glichkeit �berlegen sind, steht aber noch aus.

Interessenkonflikt
Prof. Laufs erhielt Berater- und/oder Vortragshonorare, Studienunterst�tzung (Drittmittel), Reisekosten- oder Kongressgeb�hrenerstattung von ABDA, Akd�, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Berlin-Chemie, BNK, Boehringer-Ingelheim, DACH, Daiichi-Sankyo, i-cor, Lilly, Medtronik, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier, Synlab, UdS und UKS.

Prof. Halle bekam Berater- und/oder Vortragshonorare sowie Reisekosten- und/oder Kongressgeb�hrenerstattung von den Firmen Sanofi-Aventis, MSD, BMS, Roche, AstraZeneca, Amgen und Berlin-Chemie.

Prof. Windler erhielt Honorare f�r Vortr�ge und Beratungen von den Firmen Amgen, AstraZeneca, Bayer, Danone, MSD Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, Roche Pharma, Unilever und Sanofi.

Prof. Endres bekam Berater- oder Vortragshonorare, Studienunterst�tzung (Drittmittel), Reisekosten- oder Kongressgeb�hrenerstattung von Amgen, Bayer, Boston Scientific, BMS, Boehringer-Ingelheim, Ever, GSK, MSD, Novartis, Pfizer und Sanofi.

Prof. M�rz ist Angestellter von Synlab Services GmbH und Anteilseigner der Synlab Holding GmbH, Augsburg. Er bekam Vortrags- und Beraterhonorare von den Firmen Aegerion Pharmaceuticals, Amgen, AstraZeneca, Danone Research, Sanofi, MSD, Synageva und Unilever.

Assoz. Prof. Scharnagl erkl�rt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 4. 2015, revidierte Fassung angenommen: 10. 7. 2015

Anschrift f�r die Verfasser
Prof. Dr. med Ulrich Laufs
Klinik Innere Medizin III, Universit�tsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg

Zitierweise
Laufs U, Scharnagl H, Halle M, Windler E, Endres M, M�rz W: Treatment options for statin-associated muscle symptoms. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 748�55.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0748

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Klinik Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin, Universit�tsklinikum des Saarlandes, Homburg: Prof. Dr. med. Laufs
Klinisches Institut f�r Medizinische und Chemische Labordiagnostik, Medizinische Universit�t Graz:
Assoz. Prof. Dr. rer. nat. Scharnagl, Prof. Dr. med. M�rz
Zentrum f�r Pr�vention und Sportmedzin, Else-Kr�ner-Fresenius-Pr�ventionszentrum, Klinikum rechts der Isar, Technische Universit�t M�nchen: Prof. Dr. med. Halle
Pr�ventive Medizin, Klinik und Poliklinik f�r Allgemeine und Invasive Kardiologie, Universit�res Herzzentrum Hamburg, Universit�tsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg: Prof. Dr. med. Windler
Klinik und Hochschulambulanz f�r Neurologie, Charit�, Berlin: Prof. Dr. med. Endres
Synlab Akademie, Synlab Services GmbH, Mannheim und Augsburg: Prof. Dr. med. M�rz

Grafik

Vorgehen bei Statin-assoziierten Muskelbeschwerden

Kasten 1

M�gliche zellul�re Ursachen von Statin-assoziierten Muskelbeschwerden

Kasten 2

Risikofaktoren f�r Statin-assoziierte Muskelbeschwerden

Kasten 3a

Differenzialdiagnosen bei Muskelbeschwerden und Kreatinkinase-Erh�hungen

Kasten 3b

Beispiele f�r die �tiologie neurologischer Differenzialdiagnosen von Muskelschmerzen

Kernaussagen

Tabelle

Direkte Korrelation der Einnahmetreue von Statinen mit der Gesamtsterblichkeit

eKasten 1

Ausgew�hlte metabolische Interaktionen zwischen Statinen und anderen Medikamenten

eKasten 2

Empfehlungen der US-amerikanischen Zulassungsbeh�rde f�r die Behandlung mit Simvastatin

eTabelle 1

Punkteschema f�r die Diagnostik von SAMS

eTabelle 2

Empfohlene Statin-Dosen f�r Erwachsene mit chronischen Nierenerkrankungen ab Stadium 3a (glomerul�re Filtrationsrate unter 60 mL/min/1,73 m2, Dialyse, Nierentransplantation) (30)

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Behandlungsoptionen bei Statin-assoziierten Muskelbeschwerden

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